文丨癌度医学部
时间回拨到两年前，FDA批准Kymriah上市，标志着第一款CAR-T疗法应运而生，在癌症的治疗中展现出巨大的潜力。
通俗的说，CAR-T的原理是将患者自身的“普通版”免疫T细胞取出，在体外组装针对肿瘤特定靶点的大型杀伤武器，精确制导增强对抗肿瘤的战斗力。体外大量生产的“超级版”T细胞，回输给患者产生杀伤作用。
CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了巨大的突破，然而，耀眼的成绩无法掩盖CAR-T疗法的重大缺陷——副作用。
CAR-T疗法最显著的毒性就是细胞因子释放综合征（CRS），又称为细胞因子风暴，细胞因子的大量释放引起炎症，临床表现为恶心、高热、肌痛、不稳定的低血压和呼吸衰竭。另外一个不良反应是神经毒性，临床表现为谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。这些不良反应进一步导致器官受损和脑肿胀，最终危及生命。
据统计，在一组接受Kymriah治疗的患者中，58％发生了CRS，其中23%为严重的3/4级。同时，还有21%的患者发生了神经毒性事件，其中12%为严重的3/4级。
不良事件发生比例如此之大，令人惊心，也严重阻碍了CAR-T疗法临床应用的脚步。
如果能大幅减轻或者消除这两个严重的副作用，CAR-T疗法在血液肿瘤中应用的最大障碍便可以解除了。将大大增加其临床应用的价值，让更多的患者获益。
好消息永远不缺席。2019年4月23日，华人科学家朱军与陈思毅教授将他们在CAR-T细胞的I期临床试验取得的重大成果发表于顶尖杂志《自然.医学》上，他们精心设计和改造的新型CAR-T细胞，在合适剂量下，使73%的B细胞淋巴瘤患者得到缓解，其中55%的得到完全缓解，且疗效持久。
CAR-T细胞的抗肿瘤作用，主要是其表面的嵌合抗原受体（CAR）介导的，CAR负责识别肿瘤细胞表面的抗原，进而引起特异性的抗肿瘤反应。而CRS的产生，自然也是与CAR有关的。
陈思毅教授团队将重点放在了改造CAR上，他们仔细分析了Kymriah 的CAR（CD19-BBz）结构，并对CD19-BBz中的部分片段进行改造，得到多种突变体。随后，将这些CD19-BBz的突变体安装到T细胞上，并和肿瘤细胞作用，检测其产生细胞因子的能力。
他们发现，安装CD19-BBz(86)的CAR-T细胞与肿瘤细胞作用时，产生细胞因子的能力大幅降低，而抗肿瘤效果却并没有被削弱。 真正的达到“取其精华去其糟粕”的作用。
为了验证CD19-BBz（86）CAR-T细胞的疗效，了解其不良反应，研究人员首先进行动物实验，发现在成功治愈大部分肿瘤小鼠的同时，并没有产生明显的CRS和神经毒性等副作用，展现出不俗的效果。
那以上设想真的能在临床上造福患者吗？
陈思毅教授团队和朱军教授团队合作开展了I期临床试验，将25名难治性B细胞淋巴瘤患者分成低、中、高剂量组，接受新型CAR-T疗法。
截止目前，研究结果振奋人心：
■ 高剂量组高达55%患者完全缓解，18%的患者部分缓解。
■低剂量和中剂量组均有一半的患者有效响应。
■疗效媲美已上市的两款CAR-T产品。
对成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，诺华公司的Kymriah的完全缓解率是40%，Yescarta为51%。
■高剂量组PET-CT显像发现，6名完全缓解患者的淋巴瘤明显减小甚至消失不见。
这些数据表明，CD19-BBz(86) CAR-T细胞具有强大且持久的抗肿瘤作用。
大幅度缓解不良反应——细胞释放综合征（CRS）！
■仅有7名接受CD19-BBz(86) CAR-T法的患者出现最轻级别的CRS，其余18名患者未发生CRS。患者不会发生呼吸困难、凝血异常、高热等危及生命的不良反应。
■已上市产品Kymriah有79%的概率引起CRS。后批准的Yescarta情况并未改善，96%的患者都发生CRS。
彻底消除不良反应——神经毒性！
■没有任何接受CD19-BBz(86) CAR-T治疗的患者出现神经系统毒性反应，包括头痛、脑病、幻觉等。
■已上市的Kymriah有65％的患者8周内发生神经系统毒性。而Yescarta更是高达76%的神经毒性发生率。
总之，严重的CRS和神经毒性事件发生率为0！
现在，接受Kymriah或YescartaCAR-T疗法的患者就像拿生命赌一场。开始治疗的几周，患者扛得起CRS和神经毒性连番折磨，就能浴血重生，大大缓解癌症病情。这对身体及内心双重虚弱的患者来说，是巨大的挑战和抉择，很多患者就此退缩，放弃了治疗的时机。所以CD19-BBz(86) CAR-T法的出现，意义非凡：
■有望成为更安全的CAR-T疗法。
■通过对CD19-BBz(86) CAR-T进一步研究，能深入揭示“截短设计”降低毒性的机理。
■为CAR-T产品的开发提供了新的设计思路和改造策略，推动CAR-T疗法更上一层楼。
当然，新型CAR-T疗法的安全性和有效性还有待多中心、大样本的临床研究的确证，这些临床正在进行中。我们期待这款创兴疗法能有机会投入市场，拯救更多的血液肿瘤患者。
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参考文献：
1.Zhitao Ying,et al.A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy.Nature Medicine.https://doi.org/10.1038/s41591-019-0421-7.
2.Schuster S.,et al. Primary Analysis of Juliet: A Global, Pivotal, Phase 2 Trial of CTL019 in Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood, 130(Suppl 1) 3.Kymriah产品说明书
4.Neelapu S S , Locke F L , Bartlett N L , et al. Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel; KTE-C19) in Patients with Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL): Long-Term Follow-up of the Pivotal Zuma-1 Trial[J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2018, 24(3):S74-S75.
