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1.1.1 首先，为了减少脱靶毒性和产生可以接受的治疗参数，理想的靶点抗原应该在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织相对低或者没有表达。在不少临床试验进行中的管线中，有些靶点只对某种肿瘤具有特异性，有些靶点可以针对多种实体肿瘤类型，（比如，5T4 又称为trophoblast glycoprotein，在多个实体瘤表达；胰腺癌和卵巢癌的靶点间皮素mesothelin；CD138，又称为SYND1，在多发性骨髓瘤和不少实体瘤中表达）。在血液病恶性肿瘤中，如靶点SAIL（surface antigen in leukaemia）和CD37，它们在这类肿瘤中广泛表达。还有ADCs药物可以设计成针对于肿瘤微环境靶点，比如，tetraspanin-like protein transmembrane 4 L6 family member 1 (TM4SF1) ，能同时表达于肿瘤细胞和肿瘤脉管系统。甚至，一个三功能的抗体-细胞因子-药物偶联体能作用于肿瘤微环境中的纤连蛋白（fibronectin）。

1.1.2 其次，靶抗原应该在细胞表面表达，这样能被循环中的抗体结合。

1.1.3 再次，抗体和抗原结合后应该能被细胞内吞，这样ADC药物能转至细胞内发生作用。但是，也有报道表明，非内吞的ADC药物也能表现出不错的细胞毒性作用，这些ADC药物往往通过较强的“旁观者效应（bystander effect）”来起到杀伤作用。这些靶抗原

相对应的裸抗体不是一定要有细胞杀伤作用。在HER2靶点的ADC药物研发过程中，首先是mAb的trastuzumab被罗氏研发出来，此抗体被用来研发ADC药物（trastuzumab emtansine T-DM1），细胞毒药物用的是美橙素衍生物DM1（N2'-deacetyl-N2'- (3-mercapto-1-oxopropyl)-maytansine）。T-DM1具有细胞外肿瘤杀伤机制，比如ADCC和ADCP（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis）。与此不同的是，被FDA批准的另一ADC药物brentuximab vedotin，作用于多种淋巴细胞增殖的疾病，这是CD30抗体，只显示针对间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large-cell lymphoma ALCL) 肿瘤有中等细胞外肿瘤杀伤机制，其血液肿瘤细胞则没有。在抗CD38抗体的研发中也有类似的发现。因此裸单抗的抗肿瘤活性对研发ADC药物不是一定需要的。ADC药物的设计中，需要综合考虑细胞毒药物的毒性，抗体药物的抗肿瘤作用，以及整个ADC药物的细胞毒作用特点。

有些裸抗靶点已经上市了的，比如B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma B-NHL）的CD20抗体，还有CD19, CD22, CD79b等。有些裸抗的靶点还没上市，比如三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer TNBC）靶点，辉瑞的PF-06647263的ADC药物，靶点为ephrin A4，细胞毒药物为卡里奇霉素类，在临床前试验中针对TNBC和卵巢癌获得不错的结果，Celldex 的Glembatumumab vedotin (also known as CDX-011)针对于TNBC。

1.2 ADC药物抗体的选择和优化

增加抗体的同源性和可研发性对裸抗体和ADC药物的研发都很重要，流式细胞仪、电泳技术、光谱分析被用在了抗体的研发、临床前和临床试验中。这些分析可以筛选更好的糖基化特征、稳定性高的、药代动力学好的克隆，可以研发出CMC成本低、成药性更好的抗体药和ADCs药物。

1.2.1 嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体 在命名上，WHO有一套针对抗体药物的国际通用命名方法，比如“-Mab”后缀的一般都指单克隆抗体，“xi-”词根的通常为嵌合抗体，“zu-”通常指人源化抗体，或者“u-”指全人抗体，这样的命名可以把抗体的免疫原性考虑进去。但WHO最近开始根据氨基酸序列来修改命名法，这可能会使一些命名产生混淆，所以，在实际使用上，需要加以鉴别。

1.2.2 抗体类型及结构特点 大部分批准的抗体药，都来自3个IgG亚型（IgG1, IgG2 or IgG4），IgG3半衰期低，相对其他类型有扩展的铰链区域，有多态性和免疫原性。亚型分类是通过抗体中的重链氨基酸序列来区分的。二硫键（IgG1和IgG4有16个，IgG2有18个）和非共价作用维持抗体的三维结构，重链和轻链通过1个二硫键连接，重链之间通过2个（IgG1和IgG4）或者4个（IgG2）双硫键连接，这些双链在高度可变的铰链区域（hinge region）。其他12个双硫键在抗体分子内部，界定着抗体的6个不同球状区域，1个位于轻链的可变区（variable VL），1个位于轻链的恒定区（constant CL），1个位于重链的可变区（ variable VH），另外3个分别位于重链剩下的三个区域（CH1、CH2、CH3）。简单来说，抗体的每个区域内部都有一个双硫键（结构见第一张ADC药物的示意图）。

不管是裸抗体或者ADCs上的抗体药（包括已上市的brentuximab vedotin，tras- tuzumab emtansine），抗体的类型多为IgG1亚型（包括嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体），IgG1在制作ADCs药物时要相对于IgG2容易，因为IgG2有着不同的同分异构的双硫键连接着更加复杂的铰链区域。抗体的Fcγ区域，能触发免疫介导的效应功能（Effector Function），比如抗体依赖的细胞毒作用ADCC（antibody-dependent cellular cytoxicity）和补体依赖的细胞毒作用CDC（complement-dependent cytotoxicity）。不同的IgG亚型，它们的这种免疫功能是不同的，IgG1通常都具有ADCC及CDC功能，IgG2和IgG4相对较弱，IgG4可能具有ADCP（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis）功能。

抗体的细胞毒作用能增强ADC药物的细胞杀伤作用，比如HER2靶点的抗体赫赛汀trastuzumab，被制作成ADC药物T-DM1（trastuzumab emtansine）后，trastuzumab的ADCC作用被保留，绑定HER2靶点，防止Her2的脱落，并抑制phosphoinositide 3-kinase (PI3K)–AKT信号通路，抗体的Fcγ receptor (FcγR)起到了免疫细胞的ADCC作用。T-DM1对拉帕替尼lapatinib（小分子Her2和EGFR通路抑制剂）耐药的肿瘤同样有作用。因此T-DM1的指征为治疗HER2阳性的，之前接受过trastuzumab和一种紫杉烷治疗的转移性乳腺癌病人。当然，也有公司认为ADCC再加上细胞毒药物可能毒性太高，如ADC药物 MEDI4276(developed by AstraZeneca\/MedImmune 目前在临床I期)，它的Fc区域（E234F, S239C and S442C）被突变掉，用以减少FcγR绑定以及减少低血小板症。

2.连接子(Linker)的设计和优化 (责任编辑：波少)